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近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)課題組聯(lián)合王明偉課題組，利用冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了黑素皮質(zhì)素受體1（MC1R）分別結(jié)合內(nèi)源性配體α-黑色素細(xì)胞刺激素（α-MSH）和合成多肽配體阿法諾肽（Afamelanotide）及SHU9119與下游Gs蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了由鈣離子介導(dǎo)的配體識(shí)別的分子機(jī)制以及受體激活和G蛋白偶聯(lián)的通用機(jī)制。相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞研究》。

黑素皮質(zhì)素是由促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和三種黑色素細(xì)胞刺激素（α-MSH、β-MSH和γ-MSH）組成的一類內(nèi)源性多肽激素，它們通過作用于黑素皮質(zhì)素受體（MC1R-MC5R）參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、能量平衡、免疫調(diào)節(jié)和色素沉著等生理活動(dòng)。

黑素皮質(zhì)素的分泌受到胃饑餓素、瘦素和胰島素等激素的調(diào)控，目前已有多種黑素皮質(zhì)素多肽類似物被開發(fā)作為治療皮膚病、肥胖癥、厭食和2型糖尿病等疾病的潛在藥物。然而，由于缺乏對(duì)黑素皮質(zhì)素與其受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，黑素皮質(zhì)素與五種黑素皮質(zhì)素受體之間相互作用的具體機(jī)制尚不清楚。比如環(huán)形多肽配體SHU9119作為MC1R和MC5R的部分激動(dòng)劑，卻是MC3R和MC4R的拮抗劑。對(duì)黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究有助于加深學(xué)界對(duì)該家族配體差異活性分子機(jī)制的理解。

在這項(xiàng)研究中，研究人員解析了MC1R在不同配體刺激下（α-MSH、Afamelanotide和SHU9119）分別偶聯(lián)Gs蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率分別達(dá)到3.0 埃、2.7 埃和3.1 埃。結(jié)合結(jié)構(gòu)分析與功能實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)MC1R在跨膜區(qū)胞外側(cè)形成一個(gè)較大的開口，以容納“U”形的多肽配體和鈣離子，黑素皮質(zhì)素高度保守的HFRW基序插入到跨膜區(qū)的中央并提供了與受體的主要相互作用。對(duì)HFRW基序的修飾改變了配體與受體之間相互作用的強(qiáng)弱，是配體差異活性的決定性因素，MC1R中的甲硫氨酸M128是將SHU9119從拮抗劑轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠旨?dòng)劑的關(guān)鍵氨基酸。同時(shí)，位于配體正性結(jié)合口袋中的鈣離子在該受體家族中高度保守，并介導(dǎo)配體與受體的結(jié)合。

此外，在Afamelanotide-MC1R-Gs復(fù)合物的三維重構(gòu)中，研究人員分出一類沒有Nb35抗體密度的復(fù)合物構(gòu)象。通過比較沒有Nb35的結(jié)構(gòu)和結(jié)合Nb35的結(jié)構(gòu)，研究人員發(fā)現(xiàn)Gs在沒有Nb35的情況下具有相對(duì)寬松的構(gòu)象，αN螺旋上移，Gβ距MC1R更近并與受體的Helix 8形成相互作用；將后者截短或者突變其與Gβ相互作用的氨基酸后大大減弱了受體偶聯(lián)G蛋白的能力，這表明Helix 8與Gβ之間的相互作用在受體招募G蛋白中發(fā)揮重要作用。

該研究為理解黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)配體識(shí)別的分子機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)模型，也為靶向黑素皮質(zhì)素受體的藥物設(shè)計(jì)提供了新思路。

這項(xiàng)工作的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在中科院上海藥物所冷凍電鏡平臺(tái)收集。上海藥物所博士研究生馬山山和復(fù)旦大學(xué)研究生陳彥為該論文的共同第一作者。該工作獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部重大科技專項(xiàng)和上海市重大科技專項(xiàng)等資金的資助。田瑞穎

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-021-00557-y

來源： 中國科學(xué)報(bào)