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　　正細胞正色素性貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥之一，并與多種不良預后密切相關(guān)。主要與隨著腎功能下降促紅細胞生成素（EPO）絕對缺乏有關(guān)，但具體機制十分復雜（包括鐵與維生素缺乏、感染、炎癥、隱性失血、氧化應激、透析不充分、甲狀旁腺機能亢進等因素）。

　　使用紅細胞生成刺激劑（ESAs）輔以補鐵，是目前CKD患者貧血主要的治療方案。這一治療方案不僅提高了血紅蛋白（Hb）濃度，而且大大降低了輸血的風險并提高了患者生存質(zhì)量。

　　然而ESAs不僅有價格昂貴、需腸道外給藥等缺點，近期有學者認為過高的Hb濃度和/或高劑量的ESA使用可能會導致嚴重的后果，所以對性能更加、制備更易的新藥以及可間接促進紅細胞生成的新治療方法的需求日益突出。

　　意大利d`Annunzio大學的Bonomin教授等在AmercicanJournalofKidneyDisease雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于促紅細胞生成新策略、目前診療策略的特征分析、及其臨床潛在優(yōu)缺點的綜述。現(xiàn)整理其中要點，與大家分享。

　　ESAs及其優(yōu)缺點

　　ESAs的出現(xiàn)革命性地改變了CKD患者的貧血治療，并幾乎消除了終末期腎?。‥SRD）患者嚴重貧血的現(xiàn)象。

　　第一代ESAs為重組人促紅細胞生成素（包括α和β兩種）；第二代ESAs是半衰期更長的達依泊汀α及甲氧聚乙二醇倍他依泊汀。

　　雖然使用ESAs和鐵劑治療后可以觀察到Hb水平的顯著升高，但是其具有一定的局限性。首先是ESAs價格昂貴，對存儲要求較高；其次ESAs通常需要腸道外給藥，如非透析病人需皮下注射。

　　血液透析病人可靜脈給藥，雖然可提高依從性但是大大增加了護士的工作量；再次，近年來研究發(fā)現(xiàn)更高的Hb水平目標值和/或ESAs劑量可增加心血管事件風險。

　　不直接激活EPO受體的促紅細胞生成劑

　　1.缺血誘導因子（HIF）穩(wěn)定劑：HIF可通過激活特定細胞的基因表達使得腎臟及肝臟中EPO產(chǎn)物表達增多、增加鐵的攝取及利用、改善骨髓微環(huán)境以促使紅系祖細胞成熟分化，來協(xié)調(diào)系統(tǒng)缺氧反應。

　　HIF由氧敏感性亞基α和組成型表達亞基β組成，哺乳動物有3個HIFα亞基，其中HIF2-α是調(diào)節(jié)EPO生成及鐵代謝的關(guān)鍵因素。

　　正常情況下，HIF-α被4-脯氨酰羥化酶域（PHD）1、PHD2、PHD3所羥化。

　　缺氧情況下，PHD活性減弱導致HIF-α積聚，導致一系列缺氧反應性基因的表達。

　　HIF穩(wěn)定劑主要包括：FG-4592（Roxadustat）、AKB-6548、GSK1278863、BAY85-3934（Molidustat）、JTZ-951、DS-1093a。HIF穩(wěn)定劑作為一種口服藥大大方便了透析與非透析患者。雖然HIF穩(wěn)定劑具有良好的前景，但其也有潛在的缺陷。

　　因HIF參與了多種生理過程，間歇性的激活HIF可導致血糖水平、脂代謝、血管生成等方面的改變，其中最主要的影響是促進腫瘤的生長。故其臨床應用安全性還有待驗證。

　　2.激活素捕獲：激活素屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族，是抑制素β鏈的二聚體。其可通過封閉I型及II型絲蘇氨酸激酶受體來激活生長及轉(zhuǎn)化。激活素、骨形成蛋白及其他一些轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員都可直接通過影響紅系祖細胞或前體細胞或骨髓附屬細胞等來調(diào)節(jié)紅細胞生成。

　　otatercept（ACE-011）、Luspatercept（ACE-536）及LY2157299可通過捕獲激活素來發(fā)揮促紅細胞生成作用。其中Sotatercept可通過捕獲循環(huán)中的激活素來調(diào)節(jié)紅細胞生成，另外其還可改善骨質(zhì)疏松。

　　直接作用于EPO受體的促紅細胞生成劑

　　1.EPO模擬肽（EMPs）：包括Centocor公司的CNTO528、CNTO530、CNTO531；AplaGen公司的AGEM400（HES）；及聚乙二醇肽。HES因可引起致死性遲發(fā)型超敏反應而撤出市場，而其發(fā)生嚴重后果的原因仍未明確。

　　2.EPO融合蛋白及EPO受體抗體：EPO融合蛋白包括EPO-EPO二聚體、EPO-CPT（CPT：羧基末端肽）、EPO-（CPT）3白蛋白-EPO、EPO-hyFc（GenexineGX-E2）。

　　EPO受體抗體包括：單克隆鼠IgG、Ab12分子、Ab12.6分子。融合其他蛋白可增加EPO促紅細胞生成的活性。該類藥物目前還在第二階段隨機研究中。

　　3.EPO基因療法：接受自體傳感器再生基因療法（TARGT）受試者，其內(nèi)源性EPO水平及Hb水平均維持在適宜程度。需在ESA治療反應較差的ESRD患者中進一步驗證結(jié)果。

　　總的來說，治療貧血的新方法仍需通過基礎(chǔ)研究及臨床研究來發(fā)掘。目前，最具潛力的促紅細胞生成劑是HIF穩(wěn)定劑，但其作用仍需要大量的臨床研究來證實。

　　EMPs因價格低廉而具有相當?shù)膬?yōu)勢，但聚乙二醇肽使用過程中出現(xiàn)的嚴重后果使得這一類藥物的研究非常艱難。otatercept通過捕獲循環(huán)中的激活素，不僅可改善貧血，還可改善骨質(zhì)疏松，在老年CKD人群中可能發(fā)揮重要作用。